LERCANIPIN 10

Chỉ định:

Điều trị tăng huyết áp. Có thể dùng lercanidipin một mình hoặc kết hợp với thuốc khác điều trị tăng huyết áp khác như: Thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển.

Cách dùng:

Uống thuốc ngày 1 lần, vào buổi sáng trước khi ăn. Nên nuốt viên thuốc nguyên vẹn với nước, không được uống với nước ép bưởi.

Liều dùng:

Liều khởi đầu 1 viên/lần/ngày; có thể tăng lên 2 viên/lần/ngày, tùy theo đáp ứng của bệnh nhân. Việc xác định liều dùng cần từ từ, vì tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thể đạt được hiệu quả tối đa sau 2 tuần. Nếu chưa đạt yêu cầu, có thể phối hợp thêm một thuốc chống tăng huyết áp khác.

Với người cao tuổi: Mặc dù dữ liệu về dược động học và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy không cần điều chỉnh liều hàng ngày, nhưng cần thận trọng đặc biệt khi khởi đầu điều trị cho người cao tuổi.

Với trẻ em: Vì chưa có kinh nghiệm lâm sàng với bệnh nhân dưới 18 tuổi, không dùng thuốc này cho trẻ em.

Khi có rối loạn chức năng gan hoặc thận: Cần thận trọng đặc biệt khi khởi đầu điều trị cho người bị rối loạn chức năng gan hoặc thận nhẹ và vừa. Mặc dù các đối tượng này có thể dung nạp ở liều khuyến cáo thông thường, nhưng cần thận trọng khi tăng liều đến 20 mg mỗi ngày. Tác dụng hạ huyết áp có thể mạnh hơn ở bệnh nhân suy gan, vì vậy cần cân nhắc khi điều chỉnh liều dùng.

Lercanidipin không sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng hoặc suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút).

Chống chỉ định:

• Mẫn cảm với lercanidipin, với các dihydropyridin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc
• Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
• Phụ nữ có khả năng mang thai, trừ khi đã sử dụng biện pháp ngừa thai hữu hiệu.
• Người có tắc nghẽn dòng chảy ở tâm thất trái.
• Suy tim sung huyết chưa điều trị.
• Đau thắt ngực không ổn định.
• Suy gan hoặc suy thận nặng.
• Có nhồi máu cơ tim trong vòng một tháng.
• Phối hợp với chất ức chế mạnh CYP3A4; cyclosporin và nước ép quả bưởi.

Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc:

Hội chứng nút xoang

Cần thận trọng đặc biệt khi dùng lercanidipin cho người có hội chứng suy nút xoang (nếu không có máy tạo nhịp tim tại chỗ). Mặc dù những nghiêm cứu có kiểm soát về huyết động học cho thấy không có suy giảm chức năng tâm thất, nhưng cần thận trọng ở người có rối loạn chức năng thất trái. Dù rằng lercanidipin có tác dụng kéo dài, vẫn cần dùng thận trọng với những bệnh nhân trên.

Đau thắt ngực

Vài dihydropyridin có thể gây đau vùng trước ngực hay đau thắt ngực, nhưng hiếm gặp. Rất hiếm bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực thấy có tăng tần số, sự kéo dài hoặc mức độ nghiêm trọng của các cơn đau. Cá biệt có gặp trường hợp bị nhồi máu cơ tim.

Bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc thận

Thận trọng khi khởi đầu điều trị cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan hoặc thận nhẹ hoặc vừa. Mặc dù các đối tượng này có thể dung nạp ở liều khuyến cáo thông thường, nhưng cần thận trọng khi tăng liều đến 20 mg mỗi ngày. Tác dụng hạ huyết áp có thể mạnh hơn ở bệnh nhân bị suy gan, vì vậy cần cân nhắc khi điều chỉnh liều dùng. Không dùng lercanidipin cho người bị suy gan hoặc suy thận nặng (GFR< 30 ml/phút).

Cần tránh uống rượu vì rượu có thể làm tăng tác dụng giãn mạch của thuốc điều trị tăng huyết áp.

Chất gây cảm ứng CYP3A4 như thuốc chống co giật (phenytoin, carbamazepin) và rifampicin có thể làm giảm nồng độ lercanidipin trong huyết tương và do đó hiệu quả của lercanidipin có thể giảm.

Thuốc này có chứa lactose. Nếu bạn có các rối loạn chuyển hóa di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, chứng thiếu hụt lactase Lapp hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Các khuyến cáo dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Không sử dụng lercanidipin cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú do chưa có đủ dữ liệu để đánh giá tác dụng gây hại của thuốc ở phụ nữ thời kỳ mang thai và thời kỳ cho con bú.

Tác động của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Thận trọng khi sử dụng thuốc này trong khi lái xe hoặc vận hành máy móc vì thuốc có thể gây chóng mặt, buồn ngủ và mệt mỏi.

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:

• Tránh phối hợp lercanidipin cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 như: Ketoconazol, itraconazol,ritonavir, erythromycin, troleandomycin.
• Không nên dùng phối hợp cyclosporin và lercanidipin với nhau vì nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên của cả lercanidipin và cyclosporin.
• Không nên uống lercanidipin với nước bưởi: Nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn, đặc biệt là phù, do giảm chuyển hóa qua gan của lercanidipin.
• Với liều 20 mg uống cùng midazolam ở người tình nguyện cao tuổi, sự hấp thu lercanidipin tăng lên khoảng 40% và tốc độ hấp thu giảm (t_max kéo dài từ 1,75 – 3 giờ), nồng độ của midazolam không thay đổi.
• Thận trọng khi phối hợp lercanidipin cùng các cơ chất khác của CYP3A4 như: Terfenadin, astemizol, thuốc chống loạn nhịp nhóm III như amiodaron, quinidin.
• Phối hợp lercanidipin cùng các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 như: Thuốc chống co giật (phenytoin, carbamazepin) và rifampicin cần phải cân nhắc cẩn thận vì có thể làm giảm hiệu lực chống tăng huyết áp và cũng cần theo dõi huyết áp thường xuyên hơn.
• Khi phối hợp lercanidipin với metoprolol, thuốc chẹn β -blocker được đào thải chủ yếu qua gan, sinh khả dụng của metoprolol không thay đổi trong khi của lercanidipin giảm 50%. Vì vậy, có thể phối hợp an toàn với thuốc chẹn β-adrenoceptor, nhưng cần chỉnh liều.
• Nghiên cứu trên người tình nguyện, tuổi 65 ± 7, về tương tác giữa lercanidipin với fluoxetin không thấy có thay đổi gì trên lâm sàng về dược động học của lercanidipin.
• Phối hợp 800 mg cimetidin mỗi ngày với lercanidipin không làm thay đổi hàm lượng lercanidipin trong huyết tương, nhưng cần thận trọng nếu dùng liều cao hơn vì sinh khả dụng và tác dụng hạ áp của lercanidipin có thể tăng.
• Phối hợp 20 mg lercanidipin ở bệnh nhân phải điều trị lâu dài với β – methyldigoxin không gặp tương tác về dược động học. Người tình nguyện khỏe mạnh dùng digoxin sau khi uống 20 mg lercanidipin lúc bụng đói làm tăng trung bình 33% C_max của digoxin, trong khi AUC và độ thanh thải thận không thay đổi đáng kể. Cần theo dõi chặt chẽ về mặt lâm sàng các dấu hiệu độc tính của digoxin khi phối hợp.
• Khi lặp lại phối hợp lercanidipin 20 mg với simvastatin 40 mg, thấy AUC của lercanidipin không thay đổi đáng kể, trong khi AUC của simvastatin lại tăng lên 56%, và AUC của chất chuyển hóa của simvastatin còn hoạt tính là β – hydroxyacid tăng 28%. Không thấy có tương tác khi uống lercanidipin buổi sáng và simvastatin lúc chiều, như chỉ định đối với các thuốc này.
• Người tình nguyện khỏe mạnh uống 20 mg lercanidipin khi đói không làm thay đổi dược động học của warfarin.
• Có thể phối hợp an toàn lercanidipin với các thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển angiotensin.
• Tránh dùng rượu vì có thể làm tăng tác dụng giãn mạch của thuốc hạ huyết áp.

Tác dụng không mong muốn:

Những tác dụng phụ hay gặp: Nhức đầu, chóng mặt, phù ngoại biên, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt.

Rất hiếm gặp: <1/10.000

Hệ miễn dịch: Tăng nhạy cảm.

Tim mạch: Ngất.

Hiếm gặp: ≥ 1/10.000 đến <1/1.000

Tâm thần: Buồn ngủ.

Tim: Đau thắt ngực.

Tiêu hóa: Chứng khó tiêu, tiêu chảy, đau bụng, nôn.

Da và mô dưới da: Phát ban.

Cơ xương và mô liên kết: Đau cơ.

Thận và tiết niệu: Đa niệu.

Rối loạn tổng quát: Suy nhược, mệt mỏi.

Ít gặp: 1.000, đến <1/100

Hệ thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt.

Tim: Nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, phù ngoại vi.

Các báo cáo tự ý sau khi thuốc được lưu hành, cho thấy những tác dụng không mong muốn hiếm khi xảy ra (<1/10.000): Tăng sản lợi, tăng nồng độ men gan transaminase trong huyết thanh có thể hồi phục, hạ huyết áp, đi tiểu thường xuyên và đau ngực. Rất hiếm bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực thấy có tăng tần số, thời gian kéo dài hoặc mức độ nghiêm trọng của cơn đau. Cá biệt có trường hợp bị nhồi máu cơ tim. Lercanidipin không ảnh hưởng đến lượng đường trong máu và lipid trong huyết thanh.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Các ADR thường xuất hiện lúc bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều. Đa số thường thoáng qua và hết ngay khi ngừng thuốc. Nếu thấy cơn đau thắt ngực lúc đầu điều trị, cần ngừng thuốc ngay. Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Quá liều và cách xử trí:

Theo kinh nghiệm sau khi thuốc được lưu hành, có báo cáo về ba trường hợp dùng thuốc quá liều (uống liều 150 mg, 280 mg và 800 mg với ý định tự vận)

Liều	Dấu hiệu/triệu chứng	Xử lý	Kết quả
150 mg + lượng cồn không xác định	Ngủ	Rửa dạ dàyThan hoạt tính	Hồi phục
280 mg + 5,6 mg moxonidin	Sốc timThiếu máu cơ tim cục bộ nặng Suy thận nhẹ	Catecholamin liều caoFurosemid Thuốc trợ tim Digitalis Truyền huyết tương	Hồi phục
800 mg	NônHạ huyết áp	Than hoạt tínhThuốc xổ Dopamin truyền tĩnh mạch	Hồi phục

Tương tự các dihydropyridin khác, quá liều có thể gây ra giãn mạch ngoại biên mạnh kèm hạ huyết áp rõ rệt và nhanh nhịp tim do phản xạ. Trường hợp hạ huyết áp nghiêm trọng, nhịp tim chậm và mất tri giác, cần hỗ trợ tim mạch với atropin tiêm tĩnh mạch để chống chậm nhịp tim.Vì lercanidipin có tác dụng dược lý kéo dài, nên cần theo dõi ít nhất 24 giờ tình trạng tim mạch của bệnh nhân dùng quá liều. Chưa có thông tin về giá trị của thẩm phân. Vì thuốc có tính ái lipid cao, rất có thể hàm lượng thuốc trong huyết tương không phải là chỉ dẫn cho sự kéo dài thời kỳ nguy cơ và thẩm phân có thể không hiệu quả.

Các đặc tính dược lực học:

Lercanidipin là một thuốc chẹn kênh calci thuộc họ dihydropyridin. Thuốc chẹn chọn lọc các kênh calci phụ thuộc điện thế typ I. Tác dụng chống tăng huyết áp là do liên quan trực tiếp đến tác dụng giãn cơ trơn mạch máu. Như vậy toàn bộ sức cản ngoại vi đều giảm. Tuy nửa đời huyết tương của thuốc ngắn, song thuốc có hoạt tính chống tăng huyết áp kéo dài, điều này có thể liên quan đến một hệ số phân chia qua màng tế bào cao. Lercanidipin không gây giảm tác dụng co sợi cơ tim và chỉ gây tăng nhẹ nhịp phản xạ.

Tác dụng giãn mạch của lercanidipin xuất hiện từ từ, các trường hợp tụt huyết áp kèm nhịp tim nhanh phản xạ hiếm xảy ra ở người tăng huyết áp.

Các đặc tính dược động học:

Hấp thu:

Lercanidipin được hấp thu hoàn toàn sau khi uống 10 – 20 mg và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d và 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d sau 1,5 – 3 giờ.

Hai chất đối hình của lercanidipin cho thấy có hàm lượng tương đương trong huyết tương: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là như nhau, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC, tính trung bình cao hơn 1,2 lần đối với chất đối hình (S), nhưng thời gian bán thải của cả hai chất này cơ bản như nhau. Không thấy có sự chuyển đổi qua lại giữa 2 chất này trong cơ thể. Do sự chuyển hóa lần đầu cao nên sinh khả dụng tuyệt đối của lercanidipin uống khoảng 10% ở bệnh nhân khi ăn no, tỷ lệ này giảm 1/3 ở người tình nguyện khỏe mạnh uống lúc bụng đói. Sinh khả dụng sau khi uống lercanidipin sẽ tăng lên 4 lần khi uống lercanidipin 2 giờ sau một bữa ăn giàu chất béo. Vậy cần uống lercanidipin trước bữa ăn.

Phân bố:

Lercanidipin phân bố nhanh và mạnh từ huyết tương vào các mô và cơ quan. Tỷ lệ lercanidipin gắn kết với protein huyết thanh lớn hơn 98%. Vì hàm lượng protein trong huyết tương giảm đi ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan/thận nặng, nên dạng tự do (không gắn kết) của thuốc có thể tăng lên.

Chuyển hóa:

Lercanidipin bị chuyển hóa mạnh bởi CYP3A4; và không tìm thấy lercanidipin trong nước tiểu hoặc phân. Lercanidipin bị chuyển đổi chủ yếu thành các chất chuyển hóa bất hoạt và khoảng 50% liều dùng bị thải ra nước tiểu.

Thí nghiệm in vitro với microsom gan ở người cho thấy lercanidipin có tác dụng ức chế một phần CYP3A4 và CYP2D6, với nồng độ gấp 160 và 40 lần cao hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương với liều 20 mg.

Hơn nữa, nghiên cứu về tương tác trên người cho thấy lercanidipin không làm thay đổi hàm lượng trong huyết tương của midazolam hoặc metoprolol. Vì vậy, với liều điều trị, lercanidipin không có tác dụng ức chế sự chuyển hóa sinh học của các thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4 và CYP2D6. Không thấy có tích lũy thuốc khi lặp lại liều dùng nhiều lần. Khi uống lercanidipin hàm lượng lercanidipin trong huyết tương không tỷ lệ thuận thẳng với liều lượng (động học không tuyến tính). Sau khi uống 10 mg, 20 mg hoặc 40 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương theo tỷ lệ 1:3:8 và AUC đạt tỷ lệ 1:4:18, gợi ý một sự bão hòa tăng dần của chuyển hóa ban đầu. Như vậy sinh khả dụng tăng khi tăng liều.

Ở bệnh nhân cao tuổi và ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan/thận nhẹ đến trung bình, dược động học của lercanidipin cho thấy tương đương so với khi quan sát trên dân số bệnh nhân; nhưng ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận nặng hoặc bệnh nhân thẩm tách thận cho thấy hàm lượng thuốc trong máu cao hơn (khoảng 70%). Với bệnh nhân tổn thương gan trung bình hoặc nặng, sinh khả dụng toàn thân của lercanidipin tăng lên, vì thuốc thường chuyển hóa mạnh qua gan.

Thải trừ:

Thuốc được đào thải chủ yếu nhờ chuyển hóa sinh học. Thời gian bán hủy trung bình là 8 – 10 giờ, nhưng tác dụng điều trị kéo dài 24 giờ, do tính gắn kết mạnh với màng lipid.